恶性肿瘤是复杂的、异质性的、多细胞的生态系统。了解不同细胞类型与肿瘤进化和生态学之间的相互作用是有效癌症治疗的关键。肿瘤的组织学表型是补充基因组、转录组和蛋白质组的额关键数据，其组合对癌症诊断至关重要。
图1：基于AI的计算病理学的临床应用
机器学习算法，如支持向量机或随机森林，用于学习预定义图像特征和其他变量之间的关联。相比之下，卷积神经网络(CNN)将关联的特征提取和学习自动化。CNN被设计为使用多级图像结构，其中基本图像特征（如轮廓）由相邻像素强度的变化定义（图2a），较大的模式是较小像素的有效连续组合。
图2：CNN
与传统的生物信息学类似，计算机算法可以通过筛选大量数字化的癌症病理幻灯片，提取科学和临床相关的知识。因此用于自动化诊断任务的AI系统的开发，可能减轻病理学家在未来临床采用时的工作量。此外，AI系统已经扩展了可从常规组织病理学切片中系统提取的信息类型。AI可以直接从苏木精和伊红(HE)染色样本的常规组织病理学图像预测抽象类别。
图3：计算病理学对诊断的应用
在癌症研究和诊断中的应用常规组织病理学工作流程自动化肿瘤样本的组织病理学评估包括福尔马林固定、切割、石蜡包埋、HE染色，随后由经过培训的病理学家使用显微镜进行识别。CNN已经扩展了许多常规组织病理学任务基于计算机的图像分析的能力。CNNs还可以进行肺癌和肾癌的亚型分型。此外，数字病理学能够对未知原发灶的癌症进行分类，这可能难以诊断和治疗。
通过深度学习扩展能力AI系统已被用于直接从组织学切片预测患者的生存期，同样，AI也被用于直接从病理切片预测肿瘤的遗传特性。最后，AI方法可能通过直接从常规病理学切片预测对特定药物的治疗反应产生较高的临床影响。总的来说，在组织病理学和其他方面，这些方法主要受到具有标记图像数据的数据集可用性的限制。
结局和治疗应答的预测预后生物标志物允许预测特定癌症的自然病程。组织病理学图像数据包含预后重要信息，如淋巴细胞计数、染色质模式或组织类型比例，每种信息均可通过特定的数字病理学方法定量。比预后更具有临床相关性的是预测特定治疗应答的能力，从而帮助肿瘤学家提出更好的治疗建议。此外，免疫治疗反应的遗传替代标志物，如基因表达标签，已从AI的病理图像中预测。一些研究人员提出，在多模式AI模型中，将来自常规病理切片的形态学特征与其他数据类型相结合，以改善结局预测。
基因改变和基因表达的预测众所周知，癌症的许多基因改变与特定的组织病理学表型相关。例如，长期以来已知MSI肿瘤与特定模式相关，如高密度的肿瘤浸润淋巴细胞或黏液分化。然而，在大多数肿瘤类型中，这种遗传-形态学关联并没有被系统使用。年的一项研究描述了非小细胞肺癌临床相关基因突变的AI辅助预测。尽管预测性能未达到临床标准，AI被证明可以从组织学预测结直肠癌、胃癌和子宫内膜癌的MSI状态，随后在多个更大型的随访研究中得到验证。其他研究表明，仅从HE组织病理学就可以推断几十种临床相关的基因改变。
肿瘤克隆性和空间异质性的预测AI系统学习空间模式和增加现有数据信息的这种能力，尽管只接受过大量基因组、转录组或预后数据的培训，但可能会导致对肿瘤克隆性和细胞异质性的新见解。该方法广泛用于全切片图像上的肿瘤区域检测。AI模型也可用于在细胞水平上研究肿瘤异质性。这些方法可能受益于新出现的空间转录组学和基因组学技术，这些技术能够在原位检测转录组模式和突变。
AI在临床应用中面临的问题质控和稳健性为了使算法在临床上适用，它必须在不同临床环境中预期的一系列数据集中准确且一致地执行。不幸的是，当将组织病理学AI解决方案部署到不同的数据集中时，经常观察到所谓的“域移位”，这意味着组织学图像的特性和/或预测评分的分布不同。这些差异包括训练数据的技术、数字和组成偏倚，甚至载玻片上的轻微伪影，如灰尘、划痕或指纹。缓解该问题的一种方法是确保稳健的质量控制程序到位，使算法能够检测异常输入数据。另一种方法是使用“域适应”方法，允许以无监督的方式将AI模型扩展到新数据集，而不需要从头开始重新训练模型或收集新的标记数据。
AI系统偏倚此外，AI系统可以重现其接受训练和分析的数据集中固有的偏倚。其中一些问题可以通过改进质量控制来解决，确保只有高质量和适当的数据被用作AI模型的输入。同时，技术改进使研究人员能够培训更强大的AI模型，即使在较小的数据集上也能提高普遍性。
AI系统的可解释性和合理性AI系统通常被称为“黑盒”，因为它们的决策过程往往是不透明的。普遍的共识是，这种缺乏固有的可解释性是有问题的，因为这会产生上述偏倚，给检测假阳性和假阴性带来困难。
临床AI工作流程随着计算病理学领域的成熟，越来越多的高级编程包可用于学术用途。对于没有编程技能的终端用户，开源软件QuPath仍然是分析图像的有力方法。对于基本精通编程语言Python的研究人员来说，多个包允许轻松应用端到端工作流，例如CLAM、DeepMed、TIAToolbox、PathML和slideflow。然而，这些管道目前仅可用于研究用途，而开发用于临床应用的软件是一个完全不同的事情。此外，临床常规中使用的任何诊断性、预后性或预测性生物标志物均应接受严格的检测，理想情况下应进行前瞻性验证。
目前的诊断常规仍然涉及病理学家对最简单的定量任务进行目视评估。病理学AI系统滞后的关键原因之一是，与许多其他医学成像技术不同，病理学常规工作流程很少完全数字化。
结论结合计算机视觉、分子病理学、基因组学和生物信息学的快速进步，计算病理学允许研究人员和临床医生以前所未有的细节和规模量化癌症的组织病理学。AI算法为从大量分子和组织病理学数据中提取生物学和临床相关信息提供了框架。因此，AI支持的计算病理学很可能会改变未来癌症如何诊断、研究和治疗。
参考文献：
Shmatko,A.,GhaffariLaleh,N.,Gerstung,M.etal.Artificialintelligenceinhistopathology:enhancingcancerresearchandclinicaloncology.NatCancer3,–().
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